胶质瘤
质子治疗胶质瘤效果
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赵金亮
19-04-24 21:31:12
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一、质子的物理学和生物学特征

1.质子的物理学特征:质子是一个带正电荷的粒子,其质量是电子质量的1836倍[1]。目前,可通过回旋加速器和直线加速器获得高速运动的质子束。当质子束照射于胶质瘤靶区时,能释放大量的能量,形成一个窄高尖的峰,即布勒格峰(Bragg峰)。单能质子束产生的Bragg峰比较窄,临床上通常需要通过调制不同能量的质子束来产生一个扩展的Bragg峰,从而使照射剂量更加均匀地覆盖于整个胶质瘤靶区[2]。质子束在胶质瘤靶区的能量沉积较大,而在周围组织中的能量沉积较小,这有利于在精准杀死胶质瘤细胞的同时最大限度地保护周围正常组织。质子束的LET与每单位距离的能量沉积有关[3]。当质子束能量在0~0.1 MeV时,LET随着质子束能量的增加而增加;而当质子束能量在0.1~1000 MeV时,LET随着质子束能量的增加而降低。这说明质子束能量在0.1 MeV时LET达到最大值[4]。

 

2.质子的生物学特征:相对生物学效应是光子达到特定效应所需剂量与粒子达到同等生物效应剂量的比值[5]。目前,大多数质子治疗中心将质子的相对生物学效应假定为常数1.1[6]。对大量的试验数据进行分析发现,质子的相对生物学效应值是可变的,并且受到LET、剂量水平以及组织类型等多种因素的影响[7-8]。例如,同一个细胞系中质子的相对生物学效应值随着LET的增加而增加,并且在100~200 keV/μm时达到最大值[9]。而且,质子的相对生物学效应值随着其运行轨迹深度的增加而增加,并且在Bragg峰的末端达到最大值[10]。临床上,质子放疗技术的照射剂量一般用钴等效剂量来表示,即质子的物理剂量Gray值乘以相对生物学效应[11]。关于质子氧增比的相关报道较少,氧增比值的大小尚不明确。Kanemoto等[12]研究发现,氧增比在扩展的Bragg峰的4个不同位置的值分别为2.84、2.60、2.63和2.76。

 

总之,质子的相对生物学效应值具有复杂性和不确定性,需在今后的工作中进一步深入了解。

二、质子与光子生物学特征的区别


1.分子水平


(1)活性氧:Zhang等[13]比较了在不同的细胞系以及不同剂量下,质子和光子照射后活性氧(ROS)产生的区别。他们发现接受质子照射后的胶质瘤干细胞样细胞会产生更高水平的活性氧。Giedzinski等[14]研究亦得出相同的结论。质子照射产生的活性氧能诱导更强的DNA损伤,这也是质子照射比光子照射具有更高的细胞杀伤效果的原因之一[15]。

 

(2)复杂性DNA损伤与修复:质子照射诱导DNA损伤的机制类似于光子照射损伤DNA的机制,即能量直接沉积于DNA分子或诱导DNA分子周围水分子的分解[16-17]。DNA损伤主要是碱基损伤[18]和链断裂[17]。链断裂包括单链断裂和双链断裂[17]。双链断裂的修复比较困难,且链断裂的数量与质子照射能量有关,照射能量越低DNA损伤越大[18]。DNA损伤还包括簇集损伤,其可导致细胞死亡和突变,修复时间长而且十分困难。与光子照射相比,质子照射诱导产生的双链断裂和簇集损伤数量庞大[19]。即使在相同的情况下,质子照射和光子照射导致的DNA损伤的修复途径也不相同,质子照射导致的DNA损伤的修复途径以同源重组为主[20],而光子照射以非同源末端连接为主[21]。

 

(3)DNA甲基化:DNA甲基化是一种表观遗传机制,甲基化水平的改变可调节基因的表达,从而使后代表现出表观遗传方面的变化,因此又被称为表观遗传现象。Kim等[22]采用质子束照射乳腺癌细胞系MCF-7和正常细胞系MCF-10A,发现2种细胞系均发生超甲基化改变。Goetz等[23]研究也得出类似的结果。但Kumar等[24]研究发现,光子照射可降低细胞的DNA甲基化水平,导致低甲基化改变。同时,有学者发现基因组的不稳定性与DNA低甲基化水平有关[25],这可能是光子照射更易导致DNA突变和诱发第二肿瘤的原因之一。

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(4)修复蛋白的表达:质子照射或光子照射均可导致DNA的双链断裂,早期磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)的形成标志着DNA损伤修复开始[26],而且磷酸化组蛋白p53结合蛋白1(53BP1)也是DNA损伤修复的指标之一[27]。有研究采用质子照射不同细胞系0.5 h后,分别在扩展的Bragg峰的不同位置检测γ-H2AX的数量,发现并无明显差异,但24 h后在扩展的Bragg峰远侧端检测到更多的γ-H2AX[26]。有研究发现,与低LET辐射相比,高LET辐射会增加γ-H2AX的数量[28]。近期的研究结果表明,与光子照射相比,质子照射检测到的γ-H2AX数量不仅明显增多,而且γ-H2AX形成的焦点也更大[29-30]。这说明质子照射致DNA损伤的能力高于光子照射。

 

2.细胞水平

(1)细胞凋亡:Pietro等[31]采用质子与光子分别照射不同的细胞系,发现质子照射导致更高水平的细胞凋亡,且凋亡细胞比率与照射剂量和照射后的观察时间均有明显的相关性。Gerechiuun等[30]也得到类似结论。在细胞凋亡的过程中,可观察到mRNAs在质子照射后的表达明显增加[31]。PC3细胞在质子照射后ATM、p73、p21、SOD2以及Bcl-2/Bax-α等mRNA表达明显增高;而在光子照射后Bax-α、ATM、Bcl-2以及Bcl-2/Bax-α等mRNA表达明显增高。进一步的研究结果证实,质子照射后p38、JNK和MAP等蛋白呈高表达[32],而光子照射后ERK蛋白呈高表达[33]。综合上述文献,我们发现质子照射与光子照射后细胞凋亡水平的不同可能与激活不同的凋亡信号通路有关。

 

(2)细胞周期:Narang等[34]通过PCR分析发现,与光子照射相比,质子照射引起的细胞周期阻滞相关基因表达水平显著上调,诱导产生更高更长的G2/M期阻滞。有研究发现,质子照射与光子照射24h后,质子照射在S+G2/M期的细胞周期停滞显著升高;照射剂量相同的情况下,质子照射在48 h和72 h后引起的细胞周期停滞分别为44%和32%,而光子照射为20%和17%。Pietro等[31]研究发现,质子照射剂量为10 Gy时分别照射PC3细胞和CA301D细胞,细胞周期G2/M期阻滞显著。因此,质子照射与光子照射对细胞周期的调控是不同的,这可能是导致胶质瘤细胞生长在不同程度上受抑制的原因之一。

 

3.组织水平

(1)血管生成:胶质瘤血管的生成在胶质瘤的发生发展中具有重要的作用。大量的研究结果表明,质子照射和光子照射对胶质瘤血管的作用表现不同。质子照射可抑制胶质瘤血管的形成[35],而光子照射可促进胶质瘤血管的生成[36]。质子照射可显著降低VEGF、IL-6、IL-8和HIF-1A等促血管生成因子的表达[37],同时也可降低MMP-9等促血管生成蛋白的表达[4];而光子照射可提高VEGF、IL-6、HIF-1A和bFGF等促血管生成因子的表达[38]。质子照射对胶质瘤血管生成的影响机制有待今后深入探讨。

 

(2)侵袭与远处转移:侵袭和远处转移是胶质瘤发生发展过程的重要特征之一,与患者的预后密切相关。有研究结果表明,质子照射后胶质瘤细胞的侵袭与远处转移能力降低,而光子照射后胶质瘤细胞的侵袭与远处转移能力增强[36]。Ogata等[36]分别使用质子和光子照射高转移性纤维肉瘤细胞系HT1080,发现接受照射剂量为2 Gy的质子照射后,胶质瘤细胞的侵袭能力较未照射组降低了1/2;而接受照射剂量为2 Gy的光子照射后,胶质瘤细胞的侵袭能力较未照射组增强了2倍。侵袭和远处转移的机制可能与细胞表面糖蛋白和基质金属蛋白酶有关。质子照射后导致MMP-2、MMP-3以及MMP-9降低[39],而光子照射后导致aVb3整合素蛋白增高[36]。Wang等[40]发现,质子照射可促进上皮细胞间质转化,而上皮细胞间质转化与胶质瘤侵袭和远处转移密切相关。质子照射与胶质瘤侵袭和远处转移间的关系尚需进一步的研究。

 

4.胶质瘤复发与诱发第二胶质瘤

Stick等[41]研究发现,接受质子照射和光子照射的乳腺癌患者,预计10年后复发的绝对风险分别为0.02%(0.0%~0.07%)和0.10%(0.0%~0.9%)。同时,他们还发现质子照射可将患者心脏毒性预测风险降低2.9%,而光子照射在多数患者中仍产生有限的心脏毒性。Caujiolle等[42]对质子照射后胶质瘤复发与预后关系的研究发现,边缘型复发的生存率明显优于其他类型。

 

人们普遍认为,即使是在治疗剂量范围内,电离辐射也可导致胶质瘤[43]。Chung等[44]分别对558例接受质子放疗的患者和558例接受光子放疗的患者进行了匹配队列研究,他们发现接受质子放疗的患者中有29例(5.2%)出现了第二胶质瘤,而接受光子放疗的患者中有42例(7.5%)出现了第二胶质瘤。

 

Stokkevåg等[45]研究也得到类似的结论。这提示,质子放疗较光子放疗在抑制第二胶质瘤发生率方面可能具有一定优势,但有待高证据等级的研究来证实。

 

三、质子放疗技术的临床应用


1946年,Wilson[46]首次提出了质子放疗治疗胶质瘤的理论。1954年,首位患者成功接受了质子放疗[47]。质子放疗具有可显著提高胶质瘤区域的照射剂量,并降低周围正常组织的照射剂量的物理剂量分布优势。迄今为止,全球已有30多个医疗中心正积极开展质子放疗工作。目前,我国也在积极建设质子放疗治疗中心。有研究结果表明,截至2015年底已有超13万例胶质瘤患者接受了质子放疗[48]。




一方面,质子放疗在葡萄膜黑色素瘤[49]、儿科肿瘤[50]、脊索瘤和软骨肉瘤[51]、早期非小细胞肺癌[52]、肝细胞癌[53]以及前列腺癌[54]等恶性肿瘤的治疗中已取得了令人满意的效果;另一方面,质子放疗作为治疗胶质瘤的一种新兴技术,给传统常规放疗效果差的恶性肿瘤患者提供了另外一种选择。Greenfield等[50]分别对9例生殖细胞肿瘤和11例非生殖细胞肿瘤患者进行了质子放疗,发现生殖细胞肿瘤的5年局部控制率、无进展生存率及总生存率均在89%以上(89%、89%和100%),非生殖细胞肿瘤均在82%左右(82%、82%和82%)。近年来的研究结果表明,质子放疗在脉络膜黑色素瘤[55]、胸腺瘤或胸腺癌[56]以及鼻腔黏膜或鼻旁窦黏膜黑色素瘤[57]等方面也展现出一定的效果,但其具体疗效尚需进一步临床验证。

 

四、质子放疗技术存在的问题与展望


质子放疗技术由于其技术特点日益受到关注,但仍有以下问题值得思考:


(1)基于大量的体内外实验研究所得出的结论,目前多数的质子治疗中心采用常数为1.1的相对生物学效应值[6]。但实际上相对生物学效应值是可变的,其随着质子的LET、剂量水平以及组织类型等变化[7-8]。在扩展的Bragg峰入口区域相对生物学效应值接近于1.0,随着深度的增加相对生物学效应值显著增加,并在扩展的Bragg峰末端达到最大值[7,10]。目前暂无关于使用不同水平放射敏感性人类肿瘤细胞系对相对生物学效应值评估的报道[26]。常数为1.1的相对生物学效应值可能并不适用于所有情况。因此,在临床工作中制定治疗计划时,一定要考虑到相对生物学效应值是可变的这一情况,让质子放疗达到最佳的生物学效应并且严格进行质量控制管理。

 

(2)由于特征性的Bragg峰存在的物理剂量优势,质子放疗较光子放疗在适形性方面优势显著,但其具体的临床应用优势还需进一步探讨。质子治疗中心的建造成本高且质子放疗设备昂贵,在一定程度上限制了其的推广应用。另外有学者统计发现,2003年质子放疗的总费用约是光子放疗总费用的2.4倍。随着越来越多的质子治疗中心的建立,这一比值可能会降低,预计10年后将降低至1.7倍[58]。但是综合考虑患者的需求和经济负担,目前质子放疗尚无法完全取代光子放疗的地位。

 

(3)近期的一项研究对质子和光子在治疗生殖细胞肿瘤和非生殖细胞肿瘤的效果进行比较,发现质子放疗后患者5年总生存率以及无进展生存率并无明显提高[50]。而且有研究发现,脉络膜黑色素瘤患者在接受质子治疗后数年诱发了恶性脑膜瘤的案例[58]。因此,医生在临床治疗中不能忽视和夸大质子放疗的适应证。

 

综上所述,基于质子放疗的技术特色、成本效益和适应证等方面考虑,质子放疗的价值需要进一步深入探讨,包括全面深入了解其放射生物学效应,以便更好地服务于大众。

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