目前，免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）对多种类型的肿瘤有很好的抗瘤疗效，但是对于胶质母细胞瘤（GBM）的治疗效果并不理想。因为其依赖于肿瘤的高频突变负荷和对新抗原表位的反应。在胶质母细胞瘤中，免疫细胞浸润有限，并且胶质母细胞瘤仅含有30-50个非同义突变。利用肿瘤的未突变抗原和新表位，或许可以为低频突变负荷的胶质母细胞瘤提供有效的免疫治疗。胶质瘤个性化疫苗联盟（GAPVAC）的Ⅰ期（GAPVAC-101）试验发现，在新诊断胶质母细胞瘤患者中，高度个体化的疫苗接种和整合两种类型肿瘤抗原治疗可以实现极强的免疫原性。德国图宾根Immatics生物技术股份有限公司的Norbert Hilf等撰文将相关结果发表在2018年12月《Nature》在线上。

在黑色素瘤的研究中，通过肿瘤疫苗选择的肿瘤新抗原已表现出强大的免疫原性和在临床应用中有效。但是，只有少部分突变能产生T细胞可识别的和由人类白细胞抗原（HLA）呈递的新抗原。对于较少突变的肿瘤，非抗原特异性免疫疗法，如免疫检查点抑制剂可能不完全起效。在胶质母细胞瘤内，T细胞对非突变、过表达抗原产生有效反应时，临床治疗效果很好；可以成为靶向新抗原和抗瘤治疗的重要组成部分。

研究方法

作者运用XPRESIDENT技术，在30例胶质母细胞瘤样本中检测非突变的、由HLA呈递的新抗原。最终，33个结合HLA-A*02:01和26个结合HLA-A*24:02的多肽收入制备文库。制备文库中的每个多肽肿瘤抗原和每个肿瘤转录组分别通过质谱和微阵列分析进行检测，以了解在每例GAPVAC-101患者的反应情况。根据分析结果，作者设计具有活性的个体化疫苗（APVAC1），包含7种最佳的HLA-Ⅰ多肽、2种结合HLA-Ⅱ类的多肽和1种病毒标志物多肽。

接着，观察APVAC1能否诱发免疫反应。离体多聚体分析显示，13例患者中，12例对APVAC1的HLA-I多肽疫苗诱导的CD8+T细胞，产生1次以上反应（92.3%；中位数3次反应）；此反应通常持续数月。接种疫苗后，APVAC1特异性T细胞转变为记忆型T细胞。16例患者疫苗接种后产生的PBMC（PTP T细胞）和由APVAC1诱导的PTP-013反应性CD8+T细胞可以高度结合，以杀死表达多肽的K562-A2靶细胞。这类T细胞还能裂解胶质母细胞瘤细胞系L2，而且内源性表达PTP-013（PTPRZ1）。由此证明APVAC1诱导的T细胞功能和PTP-013可通过HLA多肽呈递。13例患者中，9例（69.2%）表现为对APVAC1的1至2种未突变HLA-Ⅱ多肽抗原的CD4+T细胞产生应答，这些多肽的总免疫原性为50%。

研究结果

在应用APVAC1治疗时，通过影像学检查确定肿瘤的复发和消退情况。放化疗和辅助TMZ治疗后的几个月中，影像学检查经常发现肿瘤病灶的变化。GBM诊断成立后26.8个月，肿瘤复发的患者，给予再次切除肿瘤；检测结果证实肿瘤周围的CD8+T细胞与FOXP3+Treg细胞呈高浸润。含有CD4+T细胞的肿瘤可以直接对APVAC1的HLA-Ⅱ多肽PTP-010产生反应。

结论

综上所述，作者采用针对新抗原的肿瘤疫苗，有效地增加胶质母细胞瘤内的T细胞浸润和获得较好的临床效果。29个月临床试验中，患者的中位生存时间不比其它临床试验逊色。进一步研究应将降低疫苗制备过程的复杂性和制作时间、以及如何利用疫苗提高机体抗肿瘤免疫力作为重要内容。